制药厂使用臭氧发生器方法

中国的GMP法规对药品（尤其是无菌产品）的生产有非常严格的要求。 强烈建议在 GMP 验证期间进行臭氧灭菌。 与传统的各种杀菌方式相比，臭氧杀菌具有诸多特点，因此臭氧杀菌在药品生产中有着广泛的用途。 目前应用最广泛的是：（1）管道容器的杀菌； （2）采用中央空调净化系统对洁净区进行杀菌消毒； (3) 原辅材料和工作器械的灭菌； (4)密闭空间的消毒； ⑤给制药厂用水和杀菌处理。 GMP认证和国家GMP认证为臭氧技术带来了前所未有的机遇。 臭氧杀菌技术也为制药企业验证GMP、接受国家GMP认证提供了有力武器。

　　美国食品药品监督管理局于1962-1963年制定并颁布了第一部《药品生产质量管理规范》（GMP），美国实施GMP近40年，并在实践中多次修订。我国卫生行政部门于1985年实施《药品管理法》后，1988年根据《药品管理法》规定，水狼孔露排去除桑飞欢传统中药，即《药品生产管理条例》作为正式监管。但是，该守则比较了原则。 1990年，卫生部组织专家起草实施细则。 1990年决定将本规范与实施细则合并为修订版《药品生产质量规范》，于1992年12月28日发布。近期，根据我国多年开展GMP和药品监管实践，加上国际实施GMP在建立统一组织机构执法方面的经验，我国于1998年根据国务院批示，改革统一药品监管机构，新设国家药品监督管理局。该局安全监管部门还设立了药品生产监管部门，具体负责GMP执法工作。同时，1999年国家药品监督管理局新颁布了《药品生产质量管理标准（GMP1998版）》并制定了附件。该局还印发了《药品GMP认证管理办法》和《药品GMP认证工作程序》。良好生产规范（GMP）是我国药品生产企业管理的基本规则。目前，我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内不符合国家GMP认证要求的将被淘汰，不能继续进行药品生产。因此，目前企业越来越重视GMP国家认证，也越来越多地在认证上，按照国家规定的核查工作。臭氧灭菌是我国GMP推荐的灭菌方法之一。当前形势给臭氧杀菌的应用带来了前所未有的机遇。为达到药品菌检合格：

　　① 要求药品生产和环境是合格的，不同剂型的药品生产车间洁净区应划分下列不同的洁净级别

　　② 1998 版 GMP 附录中对 GMP 的验证规定了尘粉和微生物的具体要求

　　③ GMP 对无菌药品的具体要求

　　不同剂型及工序的洁净度要求

　　洁净级别

　　适用剂型及工序

　　100 级

　　不灭菌药品的灌封、分装、冻干、压塞、内包材处理；无菌原料药精烘包的暴露工序；可灭菌大针剂（≥ 50ml ）灌封

　　1 万级

　　可灭菌针剂稀配、过滤、小针灌封，内包材处理；不灭菌药品灌装前需除菌过滤的配制，滴眼剂配制、灌装

　　10 万级

　　不灭菌口服液的暴工序，不灭菌药品的轧盖；原料血浆的合并、非低温提取；深部外用药；可灭菌针剂浓配

　　30 万级

　　可灭菌口服液的暴露工序；口服液固体制剂；表皮外用药；一般

　　GMP 对无菌药品的要求（无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂）

　　最终灭菌药品

　　100 级或 10,000 级背景下的局部 100 级

　　大容量注射剂 ( ≥ 50 毫升 ) 的灌封

　　10,000 级

　　注射剂的稀配、过滤，小容量注射剂的灌封，直接接触药品的包装材料的最终处理。

　　100,000 级

　　注射剂配浓或采用密闭系统的稀配

　　非最终灭菌药品

　　100 级或 10,000 级背景下的局部 100 级

　　灌装前不需除菌滤过的药液配制，注射剂的灌封、分装和压塞，直接接触药品的包装材料的最终处理的暴露环境。

　　10,000 级

　　灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖 , 直接接触药品的包装材料。

　　100,000 级

　　最后一次精洗的最低要求。

　　水消毒无菌药品生产环境的空气洁净级别要求：

为了满足上述要求，我们应该选择什么样的净化杀菌工艺？ 目前有四种杀菌方法。 臭氧杀菌是重要的方法之一。 但无论采用何种消毒方式，都必须达到上述规定，臭氧消毒也不例外。 臭氧作为一种替代传统消毒方法的消毒方法，人们对它的要求更加严格、更加简便，否则难以忍受。 因此，对臭氧杀菌的GMP验证提出了严格的要求。

　　一、 臭氧灭菌在药品生产上的应用

　　1 、传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点

传统的杀菌方式有三种：一是紫外线杀菌，二是试剂杀菌，三是加热杀菌。这些方法已经被人们使用过，其安全性和可靠性已经被长期实践所证实，人们对它们感到放心。但一切都有两个方面，它们都有自己的缺点。

紫外线辐射杀菌采用光波，光波为直线传播，其照射强度与距离平方成反比，照射位置达到照射标准才会产生杀菌效果。并且所有紫外线灯的杀菌能力都随着使用时间的增加而降低。紫外线杀菌的主要问题是：其穿透能力小，在没有紫外线照射的地方，消毒效果不好；其杀菌能力随着使用时间的增加而降低，且灯管寿命短，更换过于频繁，运行成本高。

化学试剂杀菌，药味，不能自然排出，需要长时间空调更换新鲜空气，从而增加能耗。还有二次污染的问题，残留的药物直接排放到大气中，对周围环境造成污染。如甲醛熏蒸，操作麻烦，熏蒸时间长，有二次污染物，对人体有一定危害。进行一次指甲熏蒸大约需要8个小时。残留物粘附在干净的墙壁和设备表面上，需要擦掉。消毒后的几天内悬浮颗粒的数量会增加。而且，要求风管为不锈钢管，也增加了一次性投资成本。

　　加热灭菌包括干热和湿热，其缺点是温度高，能耗大，有的物品如原材料，仪器仪表，塑料制品等就不宜加热。

　　以上三种灭菌方法的弊端是客观存在，但在没有更好的方法替代之前，人们还只好用它。如果能够做到充分发挥臭氧的优点，弥补上述方法的缺点，就为臭氧灭菌进入药品生产开辟了通道。

　　臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点：

　　较高的扩散性：臭氧为气体，扩散性好，无死角，浓度分布均匀。

　　杀菌能力强：臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当，高于其它消毒剂。

　　广谱性：适合多种致病微生物，对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。

　　原料易得：臭氧制备是利用我们周围的大气制取，不需储藏设施，节省原料储储所需的占地面积。

　　环保性：臭氧能快速分解成氧气和单原子氧，单原子氧又可自身结合成氧分子，故没有二次污染的问题。被公认为是绿色消毒剂。

　　附：在我国的 GMP 验证中，对臭氧有一段全面的介绍：

　　“科学研究表明，臭氧具有强烈的杀菌作用”。

臭氧（O3）的消毒原理是：臭氧分子结构在常温常压下不稳定，迅速分解为氧（O2）和单个氧原子（O）；其中具有很强的活性，具有很强的细菌氧化作用，分解臭氧氧化细菌所需的葡萄糖酶的内部氧化作用，破坏其细胞膜，杀死它，多余的氧原子会自行变成正常的氧（O2），有无毒残留，因此称为清洁消毒剂，不仅对各种细菌（包括肝炎病毒、大肠杆菌、铜绿杆菌和杂菌）非常有效，而且对霉素也非常有效。”

此外，1991年卫生部颁布了《消毒技术规范》。臭氧的杀菌、使用范围和使用方法都有明确规定。 4.12.2 杀菌作用：臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌、霉菌和芽、病毒、真菌等，破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中杀死细菌的速度比氯快。”

这些都是我国的法律法规，充分说明了臭氧杀菌的原理和特点，不仅是制药行业选择臭氧杀菌工艺的依据，也是臭氧发生器制造厂制造臭氧发生器的强大推动力.

　　2 、药品生产中应用范围

　　尽管在我国的 GMP 验证中早已推荐了臭氧灭菌方法，但臭氧在药品生产中的应用是在近二年才开始热起来。用得比较成功的有以下几个方面：

　　（一）容器的消毒灭菌

在药品生产中，大量使用罐子、锅和锅。它们通过管道、阀门和仪表相连，形成一个生产单元。对其消毒，较好的传统方法是用酒精浸泡。反应罐，储罐小一吨半，大十吨几十吨，都装满了酒精，酒精量可想而知。消毒后酒精会释放出来，但在角落、仪表阀连接处，会有酒精残留，清除这些残留的酒精，用氮气吹，直到干燥。酒精消耗量大，消毒时间长，操作过程复杂。高压蒸汽也存在同样的问题，很费力。

现在用臭氧消毒技术来代替，相对少了很多麻烦。具体方法是：将高浓度臭氧直接注入管道容器，保持一定浓度的臭氧尾气，即可达到消毒杀菌的要求。因为是对管道容器内表面进行消毒，臭氧浓度较高，我们的设计浓度大于50ppm。

管道容器做臭氧消毒很明显，臭氧发生器的优点既可以作为一个流量不同的消毒槽，每个生产单位在每次加油前，都能得到及时的消毒，效率很高，很方便，不要使用那么多酒精，不要使用氮气，也不要使用高压蒸汽。所以可以在医药行业推广。

　　（二）中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌

在药厂，一般来说洁净区面积大，利用中央空调净化系统完成洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是使用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸有很多缺点，而臭氧消毒是替代它的好方法。其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道内，称为内置臭氧发生器。随着风管的气流，臭氧被送入洁净区对洁净区进行消毒杀菌，剩余的臭氧被吸入回风口，由中央空调带走。臭氧发生器也可以放置在中央空调出风口外，臭氧进入中央空调的风道，然后被送到洁净室，称为外置臭氧发生器。外置式臭氧发生器易于安装和维修，但制造成本较高。两种方法的消毒效果是一样的。根据卫生部消毒标准的要求，空气消毒的臭氧浓度为5ppm，但实际上洁净区的消毒不仅仅是空气的消毒，还包括物体表面的消毒。对象，所以我们设计了10ppm的浓度。每天上班前开启两小时，下班时关闭，使洁净区浮游生物和沉淀菌在一天内达到GMP要求。

根据检测报告，臭氧发生器的应用，在每个洁净区40分钟内，臭氧浓度达到10ppm以上，细菌检测全部合格。并且天天合格，彻底替代甲醛熏蒸消毒的头疼问题。同时，在降低非生产作业能耗方面，取得了令人满意的效果。

　　（三）空间的消毒灭菌

对于中央空调净化系统外的洁净室，或其他需要消毒的房间需要单独消毒。 方法是选择臭氧发生器，直接安装在房间内。 根据需要设置消毒时间，消毒会自动关闭，使用起来非常方便。

对于有洁净要求的房间，机器配备了过滤器，使臭氧发生器具有自清洁功能。 臭氧浓度按10-20ppm设计。 根据房间空间容积大小选择。 只要能满足臭氧浓度的要求，就可以达到消毒杀菌的目的。 这比用化学品熏蒸房间容易得多。

　　（四）物品的表面消毒灭菌

在药品生产过程中，经常对原料、工具和包装进行表面消毒，经常使用消毒柜和传送窗。 传统的方法是用紫外线消毒。 主要问题是消毒不彻底，所以在要求不高的地方使用是可以的，比如转窗。 但不如臭氧好。 由臭氧发生器制成的消毒柜在制药厂很受欢迎。 只怕臭氧腐蚀的东西可以放在柜子里面进行消毒。 臭氧浓度可以设计得更高。 可以获得100ppm以上。

　　（五）水的消毒灭菌

　　在制药厂用水的地方较多，有医药用水，消毒用水，清洗用水及饮用水等区别。根据不同的水质要求，采用不同的工艺流程，消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。这里就不再详细介绍了。

　　二、臭氧灭菌在 HVAC 系统应用方案

　　在医药生产工艺中，对于无菌生产、洁净生产洁净区域环境的微生物进行有效的控制，需要选择适宜的消毒灭菌剂，杀灭洁净环境内空气中和浮在机械设备、模具、容器、建筑物表面上的杂菌，以保持“无菌药品”生产所必须的相应洁净度环境（无菌室）。

　　1 、应用机理与优越性

　　利用 HVAC 系统的循环风作为臭氧的载体，即将臭氧发生器生产的臭氧化气体由 HVAC 系统中净化风机产生的压力风源，扩散至所控制的整个洁净区域，并且使空气中臭氧浓度均匀，在洁净区域的生产环境中不增加任何消毒设备，即可达到灭菌的目的，同时对 HVAC 系统起到杀灭杂菌和霉菌的效果，实践发现，该消毒灭菌方式还能对高效过滤器起到溶菌疏导作用，延长其使用寿命。

　　2 、臭氧发生器选型

　　如何选用臭氧发生器，就必须知道臭氧发生器的评价指标。一般评价一个臭氧发生器最基本的指标是：臭氧产量，臭氧浓度，可靠性、使用寿命，电耗等。用于药厂的臭氧发生器功率比较小，电耗是一个次要条件。

　　臭氧浓度单位：国际通行用体积百分比浓度标称臭氧浓度。 1% 空气源臭氧浓度为 12.9mg/L 。 1% 氧气源臭氧浓度为 14.3mg/L 。

　　卫生消毒界习惯用 ppm 做单位，即体积百万分之一。对于空气中的臭氧， 1ppm=2.14mg/m3 。

　　用 HVAC 系统集中投加时，臭氧发生器选用按以下方法计算：首先计算实际臭氧消毒体积，实行体积由三部分组成 V=V1+V2+V3 ， V1 洁净区空间体积， V2 空气净化系统体积， V3 补充新风量造成臭氧损失的有效体积，实际计算过程中 V3 等于循环系统总风量的 1.1% 。根据《消毒技术规范》及实际应用经验，三十万级取 C=2.55ppm=5mg/m3 ；十万级取 C=5ppm=10mg/m3 ；万取 C=15ppm=30mg/m3 ；百级取 C=20ppm=40mg/m3 。

　　W=C*V/S 其中

　　W ：实际选用臭氧发生器的产量，单位为 g/h

　　C ：车间消毒需保持的臭氧浓度

　　V ：实际臭氧消毒体积

　　S ：臭氧衰退系数 0.4208

　　如工厂为空气灭菌，洁净室所需臭氧浓度定为 C=5ppm ，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括物体表面的消毒，所以，我们的设计浓度 C 为 10ppm 。

　　工程技术参数

　　消毒面积 S=36*48=1728 m2 标高 H=2.6 m 送风量为 100000m3/h

　　根据工厂提供的工程参数

　　V1=S*H=1728*2.6=4492.8m3

　　V2 忽略不计

　　V3=100000*1.1%=1100m3

　　实际臭氧消毒体积 V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3

　　所需臭氧投加量 W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h

　　考虑管道及其它因素影响，选择臭氧发生器的产量为 280g/h

　　3 、臭氧发生器安装位置有以下几种方法：

　　（ 1 ）分体或移动式放在单独房间内

　　（ 2 ）组装在空调机组中

　　（ 3 ）在总送风管道内

　　（ 4 ）在总回风管道内

　　（ 5 ）单独设置，只将排气口插入送（回）风管道内

　　现在都采用第五种方式，它由一套臭氧发生器产生臭氧可同时供多个车间使用。流程如下：

　　空压机 - 富氧机 - 臭氧发生器 - 空调总送风管 - 各净化区。

　　臭氧发生器把产生的臭氧用尼龙管直接引到送风主管道中，利用 HVAC 系统中净化风机产生的压力风源，扩散至所控制的整个洁净区域，此安装方法对新建、改建厂房均适用。

　　对没有 HVAC 系统的房间，可以把臭氧直接通到房间内，利用内循环，把臭氧扩散至整个房间，同样可以达到消毒灭菌目的。

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